Madde 6 — Seri serbest bırakma süreci

MADDE 6- (1) Ülkemizde dolumu ve/veya üretimi yapılacak ruhsatlı veya izinli olup ruhsat başvurusunda bulunulmuş olan veya acil kullanım onayı almış aşı, immun serum ve kan ürünlerinin kullanıma sunulmasına yönelik ilgili mevzuat gerekliliklerinin sağlanmasıyla beraber, dolumu ve/veya üretimi yapılan ürünlere (final lot) ait her bir serinin seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilmesi gerekir. Bu kapsamdaki ürünlerin piyasaya sunum izni için Kurum tarafından seri bazında düzenlenmiş onaylı seri serbest bırakma sertifikası Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.

(2) Ülkemizde üretilen veya dolumu yapılan bu kapsamdaki bulk, final bulk veya final lotlar için ürünün her bir serisi seri serbest bırakma süreci doğrultusunda Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından değerlendirilir. Kan ürünü üretiminde ulusal düzeyde kullanılan plazma havuzları için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından gerekli inceleme ve tetkikler gerçekleştirilerek Ek-3’te yer alan plazma havuzu onay sertifikası düzenlenir.

(3) Yurt dışı menşeili ruhsatlı veya acil kullanım onayı almış ürünlerde üretim yapılan her seri bulk, final bulk veya bitmiş ürün için faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip ulusal ya da uluslararası (DSÖ/EDQM tarafından onaylanmış veya İthalat Başvuruları ve Piyasaya Sunum İzni Hakkında Kılavuzda tarif edilen kuruluşlar) yetkili Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından verilen Ulusal Düzenleyici Otoritesi tasdikli seri serbest bırakma (batch/lot serbest bırakma) sertifikası (belgenin yurt dışından temin edilmesi halinde apostil şerhli/konsolosluk onaylı) piyasaya sunum izni ile ilgili Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığına sunulur.

(4) Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Yönetimi Dairesi Başkanlığı tarafından değerlendirilen bu kapsamdaki ürünler kayıt altına alınarak listelenir. Yurt dışında serbest bırakılan seriler için diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından alınan kararlar, analiz raporları, plazma havuzu onay sertifikası ve seri serbest bırakma sertifikalarının tanınması sürecinde Ulusal Düzenleyici Otoriteler arasındaki karşılıklı tanıma anlaşmaları kullanılabileceği gibi Ulusal Kontrol Laboratuvarı faaliyet alanına uygun olarak uluslararası geçerli bir standart doğrultusunda akredite kalite yönetim sistemine sahip olması gerekliliği ile de işlem tesis edilebilir. Diğer Ulusal Düzenleyici Otorite (NRA)/Ulusal Kontrol Laboratuvarı (NCL) tarafından düzenlenen bilgi ve belgelerin değerlendirilmesi/tanınması sürecinde; üreticilerin özet protokollerinin, seri serbest bırakma sertifikasının düzenlendiği laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının ve benzerlerinin gözden geçirilmesi yöntemi de ayrıca kullanılabilir. HSGM tarafından ulusal bağışıklama programında yer alan ürünlerden bu kapsamda olanları için Ulusal Kontrol Laboratuvarından kalite kontrol talebinde bulunulabilir.

(5) Bu Yönetmelik kapsamına giren ürünlerin kalite değerlendirmesi şunları içerir:

a) Ürünlerin bağımsız kalite kontrol testi.

b) Üreticilerin özet protokolünün gözden geçirilmesi.

(6) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla rutin seri serbest bırakma prosesi işletilmeyebilir. Bu gibi durumlarda ürünün serbest bırakıldığı ülkenin NRA/NCL’si tarafından düzenlenen seri serbest bırakma sertifikasının, laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün, plazma havuzu onay sertifikasının ve benzerlerinin gözden geçirilmesi yöntemiyle değerlendirmesi yapılabilir. Acil kullanım onayı ile piyasaya sunum izni verilen ürünlere ilişkin yapılan değerlendirme kayıtları ve ürün listesi Ekonomik Değerlendirmeler ve İlaç Tedarik Dairesi Başkanlığınca muhafaza edilir.

(7) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda ürüne erişimin hızlandırılması amacıyla ülkemizde üretilen ve/veya dolumu yapılan aşı, immun serum ve kan ürünleri için hızlı değerlendirme sürecinde laboratuvarlara ait ham verilerin, üretim proses kayıtlarının, seri özet protokolünün gözden geçirilmesi sonrasında aşağıdaki yöntemler ile hızlı değerlendirme mekanizması işletilebilir:

a) Yerli üretici ile paralel test yapma.

b) Risk değerlendirme sonrasında yapılacak test sayısının gözden geçirilmesi.

(8) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından yapılan değerlendirmeler kayıt altına alınarak rutin prosedürün uygulanmadığı bu ürünler listelenir.

(9) Halk sağlığını tehdit eden acil durumlarda NRA/NCL tarafından hızlı değerlendirme süreci işletilirken ürünün etkililik ve güvenliliğine ilişkin gerekli kontroller ve değerlendirmeler yapılır.

(10) Risk bazlı olarak analiz düzeyine karar sürecinde Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından;

a) Ürünün ulusal seri serbest bırakma sürecindeki geçmişi (yıl içerisinde başvurulan seri sayısı, re-test sayısı, uygunsuzluk durumu),

b) Başvuru sahibinin seri serbest bırakma sürecindeki sicili,

c) GMP denetimi durumu ve varsa bulguların içeriği,

ç) Ülke içerisinde ve dışında piyasadan geri çekme ve güvensizlik bildirimleri,

d) Üretim yöntemi, ürün spesifikasyonları ve analiz yöntemlerinde değişiklik durumu/değişme sıklığı,

kullanılabilir. Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından risk bazlı analiz çalışma talimatına göre yapılacak risk değerlendirmesi sonucunda seviye I, seviye II ve seviye III analiz düzeyine karar verilebilir.

(11) Trend analizi sonucunda oluşturulan seriden seriye tutarlılık analizleri ve geriye dönük yapılan inceleme/değerlendirme sürecinde uzun süreli analiz tutarlılığı tespiti halinde (en az 20 seride istatistiksel tutarlılık olması) alınacak karara istinaden risk bazlı değerlendirme sonrasında kısmî analiz yapılarak veya ayrıntılı dosya değerlendirmesi yoluyla analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma sertifikası düzenlenebilir.

(12) Seri serbest bırakma sürecine ilişkin iş akışı Ek-1’dedir.

(13) Ürünlere ilişkin ruhsat dosyalarına seri serbest bırakma sürecinde görevli personel tarafından ulaşılır. Seri serbest bırakma sürecinde ruhsat dosyalarının kullanımına ilişkin usul ve esaslar Ulusal Kontrol Laboratuvarının kalite yönetim sisteminde tanımlı çalışma talimatında belirtilir.

(14) Seri serbest bırakmaya esas ürünler için Kurum tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi amacıyla Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzlarında yer alan usuller ve analiz yöntemleri baz alınarak analiz işlemleri gerçekleştirilir.

(15) Bu Yönetmelik kapsamındaki ürünler için seri serbest bırakma sertifikası düzenlenirken; ruhsatlandırma sürecinde onaylanmış olan analiz parametreleri ve spesifikasyonları, ürünün (bulk/final bulk/final lot) üreticisi tarafından yapılan analizlere ilişkin ham veriler/çalışma sonuçları, DSÖ kılavuzları, farmakopeler ve EU OCABR kılavuzları değerlendirmede kullanılır.

(16) Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seri serbest bırakma sertifikası düzenlenmesi için;

a) Üreticiye ait ürünün ve protokolün değerlendirilmesi,

b) Üreticiye ait ürünün seri serbest bırakma spesifikasyonlarında yer alan analiz parametrelerinin tamamının veya risk bazlı olarak kısmi parametrelerin analiz edilmesi yöntemleri,

kullanılabilir.

(17) Seri serbest bırakma süreci; numunelerin, ürün dosyasının ve seri serbest bırakma süreci için gerekliliklerin üretici tarafından sağlanmasını takip eden doksan günü geçemez. Test tekrarı veya öngörülemeyen aksaklıkların yaşanması durumunda başvuru sahibine bilgi verilmesi suretiyle bu süre gözetilmez.

(18) Ulusal Kontrol Laboratuvarında test edilen ürünlere Ek-4’te yer alan formatta seri serbest bırakma sertifikası düzenlenir. Ürün grubuna göre sertifika formatında değişiklik yapma hakkı Ulusal Kontrol Laboratuvarına aittir.

(19) Seri serbest bırakma sertifikası Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığınca Türkçe/İngilizce olarak hazırlanır ve Analiz Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanı tarafından imzalanır.

(20) Ürünün tüm serilerine ilişkin ayrıntılı belgeler halk sağlığının korunması adına talep üzerine yetkili makamların incelemesine sunulmak amacıyla son kullanma tarihlerinden itibaren on yıl süreyle Kurum tarafından 18/10/2019 tarihli ve 30922 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Devlet Arşiv Hizmetleri Hakkında Yönetmelik hükümlerine uygun olarak saklanır.

(21) Bitmiş ürünler için kılavuzlarda belirtilen tüm analizler aşağıdaki durumların tespiti halinde gerçekleştirilir:

a) Ürün piyasaya ilk kez sunulduğunda (ürünün tutarlılığı kanıtlanıncaya kadar).

b) Üretim prosesinde belirgin bir değişiklik olduğunda.

c) Üretim yeri değiştiğinde/alternatif üretim yeri eklendiğinde.

ç) Ürünün daha önce serbest bırakılmış serileri ile ilgili olarak farmakovijilans verileri doğrultusunda kalite şüphesi nedeniyle Analiz ve Kontrol Laboratuvarları Dairesi Başkanlığına bildirimlerinin olması durumunda.

d) Kurum tarafından düzenlenen GMP denetimleri veya geribildirimler doğrultusunda Kurumun ilgili Denetim Dairesi Başkanlığınca ürüne ilişkin ürün veya üretim kalitesini etkileyebilecek risk bazlı bulgu ve değerlendirmeler neticesinde ürün kalitesine ilişkin tereddütlerin hasıl olması durumunda.

e) Üreticinin test prosedürü değiştiğinde.

f) Ulusal Kontrol Laboratuvarı veya üreticinin kalite kontrol testleri sırasında beklenmedik bir değişkenlik ile karşılaşılırsa.

g) Kurumun denetim hizmetleri başkan yardımcılığında görevli müfettişler tarafından gerçekleştirilen denetimler sonucu ürünler ya da tesis ile ilgili kritik ya da çok sayıda majör eksikliğin tespit edilmesi sonucu bilgi verilmesi halinde.

ğ) On birinci fıkra kapsamında kısmi analiz kararı verilen veya analiz yapılmaksızın seri serbest bırakma işlemi gerçekleştirilen ürünler için Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından seçilen seride yılda bir kez tüm analizler gerçekleştirilir.

(22) Ürün için belirlenen tüm analizlerin yapılması yukarıdaki özel durumlar için geçerli olup; süreklilik teşkil etmemektedir. Bahse konu testlerin gerekli olduğuna Ulusal Kontrol Laboratuvarı tarafından karar verilmesi halinde ilgili tarafların bilgilendirilmesi amacıyla başvuru sahibine resmî yazı ile bildirimde bulunulur.

Seri serbest bırakma başvuru dosyası değerlendirme, numune kabul, analiz ve raporlandırma ile seri serbest bırakma karar ve sertifikasyon süreci